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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

军事科学院徐馥芳：要有勇闯科技“无人区”的胆识******

　　光量子干涉实物图。图片来自新华社

　　党的二十大报告在总结十年来的重大科技创新成果时，再一次提到了量子信息。近年来，“墨子号”“九章”“祖冲之号”等一批量子信息领域的成果集中涌现，我国量子科技实现从跟跑、并跑，到部分领跑的重大历史性飞跃，量子科技发展的体系化能力正在稳步建立。

　　量子力学自1900年诞生以来，打开了人类认识世界的一扇新的大门。第一次量子革命，量子力学催生了晶体管、激光等重大发明。近年来，以量子计算和量子通信为代表的第二次量子革命兴起，极大地影响和改变着人类的生活。

　　本期科技访谈录，我们邀请到军事科学院量子技术方向学科带头人、国防科技创新研究院前沿交叉技术研究中心副研究员徐馥芳，请他谈一谈神奇的量子世界，展望量子科技发展的宏阔未来。

　　量子之美，美在未知

　　记者：习主席在党的二十大报告中，把量子信息列入新时代十年重大科技创新成果之一。量子信息是什么？它和我们经常提及的量子科技有什么关系？如今我国在量子信息领域都取得了哪些重要成就？

　　徐馥芳：量子信息是量子物理学和信息科学交叉催生的技术领域。它利用微观体系的量子效应，实现信息的高灵敏感知、安全传输和高速处理。量子信息主要包括量子通信、量子计算和量子精密测量等3个典型技术分支。

　　量子科技是一个更宏观的概念。它指的是量子力学建立后催生和发展起来的一系列科学与技术。随着量子信息技术的发展，量子科技发展进入新阶段，第二次量子革命兴起。这是一次巨大的飞跃，直接或间接改变和提升着人类获取、传输和处理信息的方式和能力。

　　近年来，我国在量子信息领域取得了很多重大成果。在量子通信领域，我国实现了光纤量子保密通信应用演示与验证的“京沪干线”，成功发射了“墨子号”量子卫星；在量子计算领域，我国实现了“九章”光量子计算原型芯片和“祖冲之号”超导量子技术原型系统；在量子探测领域，我国多个单位研制的冷原子干涉重力测量样机在国际重力比对试验中都取得了优秀成绩，针对水下目标探测的量子磁力探测样机已经针对典型场景开展了测试，等等。

　　记者：我们知道，量子力学是描述微观物理世界的理论。在您的眼里，又或者说在您的想象里，量子世界有多美？

　　徐馥芳：量子世界之美，在于它的神秘与未知。在量子的概念提出之前，我们对微观世界的认识，往往基于对宏观世界的理解之上。受到物理学自身限制，我们无法直接观测微观世界，甚至借助光学、电子学显微镜等也只能观测到皮毛。如今，了解过量子测量的我们都知道，量子测量会对被测量子系统产生影响；处于相同状态的量子系统被测量后可能得到不同的结果。这种因果颠倒的试验结果听来近乎玄幻，也是诸多科学家无法用经典物理学理论解释黑体辐射实验的原因。

　　在量子世界，很多经典物理学中不存在的物理状态变得可能。量子力学直接颠覆了我们对整个世界的认知。一个全新的世界在我们面前徐徐打开，太多的未知等待着我们去探索。这怎能不令人欣喜？

　　如今，还有许多物理现象难以被我们理解，比如量子隧穿、电子自旋、电子轨道跃迁、单电子自身干涉、测量导致的坍缩、共轭物理量无法同时精确测量（海森堡测不准原理），等等。这些都是量子世界里的一扇扇神秘的“大门”，一旦打开走进去，里面可能是一个更加幽远深邃的“洞天”。

　　但是，量子世界的神秘，或者说对量子世界的疑惑，并不足以使我们怀疑量子力学。量子力学的一部分已经得到实验验证，基于量子力学发展起来的科学与技术，已经极大地改变了我们的社会，并将继续服务于人类社会生活。

　　量子概念图。资料图片

　　对未来世界的影响，将远超你的想象

　　记者：有句俗话说，“遇事不决，量子力学”。量子似乎已经走进了人们的日常生活，又似乎还很遥远。您怎么看？

　　徐馥芳：很多时候，我们会觉得量子力学离我们很远。这一略带神秘、略显高深的学科，告诉我们微观世界中存在一些超导、超流、纠缠等神奇的量子效应，一般人很难理解。虽然一直都在说量子科技正在走进我们的生活，但是这一过程，往往以基础科学的形式在起作用。量子力学指导和推动了电子技术和信息技术的发展，但是我们的科学家、工程师和用户并不一定需要对量子力学懂太多。传统的学科还在将技术进一步推向前沿，仍有在不引入量子力学的情况下的进步空间。或者更直白地说，期望改变世界的量子信息技术，目前许多还停留在实验室阶段或者初步应用阶段，有待进一步突破。

　　另一方面，量子力学其实离我们又很近。我们周围的物质，包括我们的身体和大脑都是由原子分子构成的，它们在微观上遵守的是量子力学的规则。我们享受的现代科技产品，手机、电脑等都是量子力学指导的产物。近年来，随着量子信息技术的快速发展，量子通信、量子计算、量子精密测量领域都取得了一些重大进展，相关的科技产品正在加速走进我们的生活。

　　当然，我们更需清醒地看到，量子技术在向世界展现出其强大能力和发展潜力的同时，也面临巨大挑战。这其中，不仅有来自对量子态的长时间维持和精确调控等人类改造世界能力的挑战，更牵扯到物理学基础理论等人类认识世界能力的挑战。也许，还需经过漫长的时间，有新材料、新机理等特殊契机出现后，量子技术才能真正向世界显示其威力。

　　记者：请您设想一下，量子信息技术会给我们的未来生活带来怎样的改变？

　　徐馥芳：量子信息技术对未来世界的影响，将远超你的想象。在量子信息技术的3个分支中，量子精密测量和量子通信发展得相对成熟，已经从实验室“飞入寻常百姓家”。而难度最大的量子计算，发展仍处于早期阶段，距离商用普及仍有较长距离。我们乐观估计，还要20年以上的时间才能实现。

　　量子计算是量子信息技术中最综合的一个技术分支，也是对信息技术冲击最大的一个分支。从算盘时代发展到冯·诺依曼架构的电子计算机时代，人类社会发生了翻天覆地的变化。从经典计算机到量子计算机，“量子比特”取代了经典的“比特”，量子计算机在理论上具有秒杀所有传统计算机的计算能力。可以想象，一旦通用量子计算机发展起来，人类社会又将再次经历巨大变化。网络信息安全、大数据和人工智能、化学生物制药、金融工程、智能制造等领域都将因为量子计算机的巨大信息处理能力，发生颠覆性改变。

　　有没有勇闯科技“无人区”的胆识，决定了我们未来能走多远

　　记者：在钻研量子技术的道路上，您遇到最艰难的挑战是什么？

　　徐馥芳：从我的经历来看，最艰难的往往是起步阶段。我们这个团队是伴随着2017年新军事科学院调整组建而成立的一个研究团队，刚刚成立时，团队只有几个人，来自全军不同的单位。我还清楚记得，大家刚来到单位的时候，办公场地都是临时借用的，第一份项目申报书，是在临时租借的宿舍中完成的。但大家都没有被这些现实困难吓倒，科研经费有限，就省吃俭用买设备买器件；团队人才短缺，就想方设法引进、培养青年人才……几年时间过来了，我们的团队已经相对稳定成熟，科研条件有了很大改善，也取得了不少研究成果。

　　回顾这段从零起步的创业历程，我最大感触是，我们这一代科研人员赶上了一个好时代。在国家高度重视科技创新的大背景下，在党中央和中央军委的相关政策扶持下，在军事科学院良好的科研氛围下，我们团队可以瞄准一个目标，心无旁骛地共同努力。在这种环境下，拼搏也成为内在的自发本能。

　　记者：您认为，研究量子技术和其他科学技术有什么不同？研究量子技术需要怎样的科学精神？

　　徐馥芳：由于量子物理的概念与宏观世界完全不同，从事量子技术研究需要经过科学的系统训练，接受其独特的逻辑和技术方法。量子力学是一门完备的、严谨的科学。没经过系统训练，利用学习到的部分量子概念，结合自己的现实经验看待或处理问题，很容易走入歧路，产生错误观点。

　　现在社会上对量子技术存在着两种极端理解：一种是认为量子技术是骗子技术，所有的都是假的，不认可量子力学的正确性，或者认可量子力学但不认可量子技术；另一种认为量子技术是万能的，会彻底颠覆现在的电子技术和信息技术。这两种理解毫无疑问都是错误的。量子力学是一门基础学科，我们需要理性认识基于量子力学发展起来的量子技术，尤其是方兴未艾的量子信息学。它是一门全新的交叉学科，它的发展将成为我们传统信息技术的有力补充，并成为信息技术深化发展的基础。

　　从我长期从事量子技术的经历来看，我认为，研究量子技术，一是需要科学严谨的态度，能够严格依据量子理论进行推理和验证，进行试验设计和现象解释；二是需要前瞻的洞察力，量子世界的现象和规律与我们熟悉的经验世界完全不同，对研究中碰到的问题，必须敢于大胆假设，勇于创新，小心求证；三是需要持之以恒的韧劲，在研究量子信息技术时，科学难题和工程技术难题同在，很多时候在短期内都难以出重大应用成果。中国古人常讲“十年磨一剑”，但在这个领域，有可能十年都难磨一剑，所以必须沉下心来埋头苦干。

　　在科学研究上，有时看似下的是慢功夫，实则走的是快车道。量子技术是一门非常前沿且深奥的学科，目前虽然已经有了一些研究成果，但还有更多的“无人区”等着我们去探索。当我们与世界同行站在同一起跑线上，有没有勇闯科技“无人区”的胆识，决定了我们未来能走多远。

　　文字整理：张志华

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）